生物医药明日之星——外泌体深度研究报告
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一、 外泌体行业概况
1.1 外泌体概述
外泌体是细胞分泌的大小约为30-150nm的纳米物质，是细胞外囊泡（Extracellularvesicle,EV）的一类，结构类似于细胞，磷脂双分子层表面具有多种特异性膜蛋白，内部搭载着多种蛋白质、RNA、DNA等重要生物信号物质，广泛分布于血液、尿液、脑脊液、唾液、乳汁、胆汁等各种体液中。
2013年，诺贝尔生理学或医学奖颁给在细胞间囊泡运输调控机制领域作出突出贡献的科学家，将外泌体研究的热度推向高潮。分别在疾病诊断检测、治疗、药物递送等方面展现出巨大的应用潜力，成为近年来新兴的热门研究赛道。
图表1 外泌体一般结构
数据来源：智银医药资料库
其中，外泌体作为载体综合细胞药物递送和纳米技术的优势。
图表2 外泌体载体优势
数据来源：中国知网、智银医药资料库
1.1.1 外泌体分类
正常生理状态或受到外界刺激下，所有细胞都可以分泌一类具有膜结构的囊泡，统称为细胞外囊泡（Extracellular Vesicles , EVs）。
目前主要被分为3大类：外泌体、微囊泡和凋亡小体，临床研究中主要关注的是外泌体。根据大小、合成方式、生物学性质，细胞外囊泡分为多种不同亚型，不同细胞来源的细胞外囊泡也会在功能上相差甚远。
与其它几类细胞外囊泡相比，外泌体的结构更加稳定，可以包裹的内容物也更加丰富，使外泌体成为优异的药物递送载体，且丰富的内含物使之具有诊断潜力。
图表3 细胞外囊泡分类
数据来源：中国知网、智银医药资料库
关键成分：外泌体的组成包括位于外泌体内部或表面的脂类、核酸和各种蛋白质（具体信息见下表）。外泌体的蛋白质含量可分为特定型和非特定型，特定型蛋白在外泌体用于药物载体中发挥重要的支架蛋白作用，是药物递送系统中的关键成分。
图表4 外泌体组成成分
数据来源：中国知网、智银医药资料库
外泌体内含物处于动态变化中，内容物的募集是一个有特定分子机制的主动过程。不同细胞来源的外泌体，数量和内含物种类具有很大差异性，决定每种外泌体功能不一样。
图表5 不同细胞来源外泌体功能对比
数据来源：中国知网、智银医药资料库
外泌体所携带的物质、其来源的细胞有关，正是外泌体的这种异质性为疾病的诊断与监测提供可能。
1.1.2 外泌体发生及介导的细胞间通讯
外泌体的发生 外泌体起源于内吞途径,经典的外泌体形成起始于细胞质膜内陷形成的分泌内体。
外泌体形成过程中，细胞溶质蛋白、核酸和脂质等被选择性地包裹在外泌体中，外泌体能够从亲本细胞中继承许多特定的生物分子，这是其异质性的原因之一。外泌体可以介导机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方面，外泌体的功能取决于细胞的类型。
图表6 外泌体生物发生过程
数据来源：智银医药资料库
外泌体介导的细胞间通讯 外泌体的主要作用是信息传递。外泌体发挥功能作用一般是通过其表面分子与其它细胞受体靶向结合实现的，通过受体-配体作用、内吞或内化以及与靶细胞的膜融合将miRNA等成分传递至受体细胞胞浆内，再与受体细胞的活性成分相互作用，从而引起相应的功能改变。
外泌体的特异性及靶细胞摄取外泌体的不同方式使其在细胞间通讯中的功能复杂化，目前尚不清楚不同的方式是否会造成外泌体的定位、降解或功能的差异。外泌体合成与分泌、摄取等机制需进一步系统深入的研究，为其临床应用提供指导基础。
图表7 外泌体介导细胞间通讯的三种方式
数据来源：智银医药资料库
1.2 外泌体研究进展
目前学术界、工业界对于外泌体的研究研发方向主要聚焦在疾病早期诊断的标志物、疾病治疗药物、外泌体的抑制、以及药物递送载体四大方面。目前研究较多的主要集中在来源于多能干细胞和肿瘤细胞的外泌体上。
外泌体在间充质干细胞领域研究进展
通过主题词、共被引聚类分析结果显示肾脏疾病、再生修复、心脏疾病、骨科疾病、炎症为间充质干细胞外泌体研究热点领域。
图表8 MSCs外泌体相关研究和领域关键词共现聚类图
数据来源：中国知网
干细胞或祖细胞的积极作用被证明是通过旁分泌因子，特别是由存活细胞分泌的EVs介导的。有研究已经证明在MI、肢体缺血和慢性皮肤损伤的情况下，干细胞或祖细胞以及分化的体细胞分泌的EVs的再生特性。
图表9 MSCs-Exo 主要研究进展
数据来源：智银医药资料库
心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，而间充质干细胞释放的外泌体（MSCs旁分泌的集合体，EVs）作用于心脏和血管，可以发挥抗凋亡、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用，是MSCs移植治疗关键的作用机制。外泌体在癌症、心血管疾病、结核病和中枢神经系统等疾病的诊断、治疗均已显示出良好的效果。
图表10 MSCs-Exo 潜在局限性
数据来源：智银医药资料库
所列局限性尚未有足够研究正式明确，但考虑到间充质干细胞在研究中所潜在的问题，由其衍生的外泌体应用是否也会在将来的研究中显示潜在局限性，尚需研究证明。
外泌体在肿瘤领域中研究进展
肿瘤细胞来源外泌体在肿瘤发生的分子机制、诊断和治疗中发挥重要的作用，在肺癌、乳腺癌、肝癌等，均已证明能促进癌细胞的迁移及侵袭，增加肿瘤转移的风险。外泌体在癌症中具有广泛的功能。
图表11 外泌体在癌症种研究进展
数据来源：智银医药资料库
外泌体对肿瘤微环境、上皮细胞-间充质转化和化疗药物的耐药性均有调节作用，进而促进肿瘤的发生、侵袭、进展。
图表12 肿瘤来源的外泌体在肿瘤进展和病理过程中的潜在作用
数据来源：智银医药资料库
目前，外泌体在癌症中主要用于肿瘤疫苗和药物载体。外泌体生物相容性好，更低的免疫原性；几乎无毒性；纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，例如血脑屏障、胎盘屏障等，实现复杂系统部位的递药，是安全而稳定的内源性纳米载体。
临床上用于体内递送的mRNA载体主要是脂质纳米颗粒（LNP），但由于其封装过程耗时、复杂，不适合个性化肿瘤疫苗的定制生产。因此，迫切需要一种能够快速展示mRNA抗原并具有先天免疫刺激功能的新型纳米载体，以进一步开发基于mRNA的个性化肿瘤疫苗。国家纳米科学中心聂广军团队使用细菌来源的外泌体（OMVs）作为mRNA递送平台，并通过基因工程对其进行表面修饰（OMV-LL），试验结果表明OMV-LL-mRNA不但能够显著抑制肿瘤进展，而且可以诱导长期免疫记忆。这种外泌体载体不同于LNP，可用于个性化mRNA肿瘤疫苗开发，有望在mRNA疫苗中得到广泛应用。
核酸药物和疫苗新的递送技术⼀直也是各⼤药企关注的⽅向，在许多载体技术中，外泌体被认为具有潜⼒解决RNA药物在体内递送的瓶颈，随着技术的不断发展，期待后期更多⼩核酸药物研发上市的最新进展。
图表13 外泌体递送疫苗的优势
数据来源：智银医药资料库
1.3 外泌体临床运用
1.3.1 疾病诊断
外泌体从活体细胞分泌出来，携带多种DNA、RNA和蛋白多种成分，在患者血液、尿液、腹水胸水等体液中广泛存在，能在低温条件下稳定保存。外泌体成为继游离DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）之后液体活检领域的“第三驾马车”。在三种主要液体活检目标中，外泌体以其分布广泛，含量高，结构稳定的特点成为近期液体活检行业最热门话题——液体活检的最佳候选者。
图表14 三种液体活检技术特点及对比
数据来源：智银医药资料库
研究表明肿瘤细胞会分泌出比正常细胞更大量的外泌体，外泌体miRNA富集的变化可反映生理病理的改变，肿瘤特异性循环外泌体miRNA已被开发为肺癌的早期诊断生物标记。来自癌症患者的外泌体lncRNA、miRNA、蛋白质被定义为新型肿瘤生物标记物，有诊断的生物标志物的潜力。
图表15 外泌体内容物作为肿瘤的潜在诊断标志物
数据来源：干细胞者说、智银医药资料库
基于外泌体的检测方法对人体伤害甚微，被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。
目前，国内外众多企业正在开发外泌体治疗或诊断方法，针对纯天然和工程化的外泌体产品进行临床试验。全球约有40多家外泌体治疗和诊断的公司，然而迄今为止，只有Exosome DX推出成熟的外泌体液体活检产品。Exosome DX拥有200多项专利，已经有基于尿液的外泌体诊断产品进入NCCN指南，是外泌体诊断行业的标杆企业。
图表16 Exosome DX外泌体诊断产品
数据来源：动脉网、智银医药资料库
外泌体诊断关键难点在于外泌体的标志物并不明确。大多数资源有限的初创企业很难拿到足量的临床样本来对外泌体相关标志物加以挖掘和验证，开发外泌体相关的体外诊断产品非常困难。
1.3.2 疾病治疗
外泌体富含生物活性物质，具有一定的治疗潜力。干细胞来源的外泌体能发挥促进细胞再生或修复的能力，可以代替干细胞发挥作用，避免干细胞治疗带来的免疫排斥和致癌风险，在再生医学领域有一定的应用价值。目前已有多家外泌体治疗产品处于临床试验阶段。
图表17 各企业外泌体治疗产品研发状态
数据来源：智银医药资料库
外泌体在美容治疗中也具有应用潜能。虽然目前尚未批准细胞培养成分或干细胞技术用于医疗美容和美容化妆产品，但在国际市场上已有少数企业在使用外泌体技术。直接利用外泌体的品牌如Jivaka、eXOSkin， Skin Savvy等，但外泌体外用在保持其活性、降低排异风险、炎症因子风暴控制等方面尚未见深入的研究，技术设计和验证还需长时间的探索。
1.3.3 药物递送
实现药物或基因有效递送，重要的是考虑所使用的载体的类型。外泌体载体综合基于细胞的药物递送和纳米技术的优势，越来越多的学术团队和药企利用外泌体作为核酸、基因或mRNA疫苗的递送载体，外泌体成为研发焦点。
目前，外泌体递送研究主要集中于蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，还可递送干扰RNA以及其他治疗性物质，已有研究将抗炎剂姜黄素、抗癌剂阿霉素和紫杉醇等装载到外泌体囊泡中用于相应疾病的治疗。运输功能性siRNA和miRNA以及蛋白质的外泌体能对许多疾病具有治疗前景。
2021年10月，一家基于人工智能的RNA精准医疗的中国公司NeoCura和一家基于细胞外囊泡（EV）药物递送平台的韩国公司MDimuneInc达成合作协议，共同开发基于外泌体递送癌症疫苗的mRNA治疗。
图表18 各企业外泌体给药载体产品研发状态
数据来源：智银医药资料库
值得注意的是，外泌体的内源性特点在癌症的治疗中具有极大优势。由于它们在结构和组成上与细胞膜相似，一些外泌体可以逃避免疫系统的攻击，能使得免疫原性和毒性最小化，在癌症递药系统中显示出优势。
图表19 外泌体用于癌症治疗的研究
数据来源：智银医药资料库
目前，外泌体作为递药载体最大的障碍是克服关于如何开发基于外泌体的药物制剂。
图表20 基于外泌体治疗和诊断的部分企业
数据来源：干细胞者说、智银医药资料库
综上，由于外泌体诊断应用中外泌体的标志物并不明确，开发外泌体相关的体外诊断产品困难，布局外泌体递药载体方向的企业比诊断领域更多。
二、 全球行业市场情况
2.1 全球市场规模
2.1.1 外泌体市场规模
近几年，基础科研领域有关外泌体的载药、诊断、预后监测、免疫疗法等方向的论文发表数量呈近爆炸式增长，平均每年外泌体相关论文都在3000篇以上，2020年度国家自然科学基金申请项目的评审结果中，外泌体相关课题中标达到两千余项。
图表21 外泌体领域发表论文数量的增长
数据来源：PubMed、智银医药资料库
同时在产业转化领域，近年来外泌体领域的初创企业数量和规模不断增长，全球有近50家企业“同台竞技”。
由于外泌体的标志物并不明确等原因，外泌体诊断领域发展地相对缓慢。大多企业选择布局进展更快的外泌体载药或者外泌体药物开发领域，成功的几率会更大些。
全球外泌体相关企业近1/3布局外泌体诊断业务；超过2/3布局外泌体治疗。集中布局在肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病四大领域。
图表22 全球外泌体相关企业在各细分领域布局业务情况
数据来源：动脉网、智银医药资料库
自全球爆发的COVID-19使对外泌体的研究出现高潮，外泌体可以有效地用于冠状病毒疫苗的开发。根据全球市场研究公司Data Bridge Market Research的数据，2018年全球外泌体市场达到65亿美元。该市场预计将以21.9%的复合年增长率增长，到2026年将增长到310亿美元，市场空间极具发展潜力。
2.1.2 全球企业竞争发展格局
(1) Codiak Biosciences
Codiak Biosciences成立于2015年，致力于开发基于外泌体的同种异体疗法。Codiak开发engEx™平台技术，使用两种高度丰富的天然外泌体蛋白，即两类新型的外泌体相关蛋白——PTGFRN和BASP1，作为支架，将目的蛋白质（靶向配体和治疗分子）引导到外泌体的表面或管腔，可设计具有不同性质的外泌体，直接靶向性使它们到达特定的靶细胞。
目前Codiak已有三个候选药物进入临床，主要针对实体瘤、肝癌、早期皮肤T细胞淋巴瘤、结直肠癌等。
图表23 进入临床的候选药物
数据来源：Codiak Biosciences官网、智银全球生物医药项目库
Codiak主要候选药物是exoSTING，是一种用于治疗实体瘤的外泌体疗法。游离STING小分子激动剂作为治疗剂的广泛使用受到了肿瘤渗出所引起的选择性缺乏和全身毒性的阻碍，exoSTING可以克服这些挑战。以下是该公司药物开发管线的当前状态。
图表24 当前药物研发管线
数据来源：Codiak Biosciences官网、智银全球生物医药项目库
Codiak公司的技术平台也获得了其它公司的青睐。目前有两家公司和Codiak达成了技术合作。
图表25 技术合作项目
数据来源：Codiak Biosciences官网、智银全球生物医药项目库
(2) ILIAS Biologics
ILIASBiologics公司（前身为Cellex Life Sciences）于2015年在韩国成立，致力于开发基于外泌体的疗法。ILIAS目前正在开发多种研发管线，包括炎症性疾病和肿瘤学。
ILIAS Biologics公司开发EXPLOR®平台技术，通过光可逆蛋白质与蛋白质相互作用（间接融合技术）进行蛋白质负载的外泌体工程的开发。
图表26 EXPLOR®平台技术
数据来源：ILIAS Biologics官网、智银全球生物医药项目库
可控负载的游离形式的治疗性货物蛋白在外泌体腔中的可控负载仍然是技术障碍。ILIAS的技术提供一种独特的解决方案来克服这一挑战，并提高治疗性蛋白质向靶细胞的细胞内组分的递送效率。
图表27 ILIAS Biologics 药物当前研发管线
数据来源：智银全球生物医药项目库
ILIAS建立一个强大的管线，涵盖炎症和代谢疾病以及癌症。其治疗性外泌体在非临床研究中显示出有希望的疗效，ILIAS在2021年开始临床试验。
(3) Evox Therapeutics
Evox Therapeutics成立于2016年，是一家位于英国的专注于开发新型工程化外泌体治疗的外泌体技术研发商。Evox开发DeliverEXTM平台，利用工程化外泌体靶向修饰外泌体，以促进靶向药物递送至靶器官，包括大脑和中枢神经系统，提供蛋白质和核酸为基础的疗法，治疗危及生命的罕见疾病。
不同于Codiak主要发力肿瘤和神经系统疾病，Evox目前的研究重点是瞄准严重的罕见遗传疾病，如先天性代谢错误（IEM）疾病。通过自主搭建的DeliverEXTM技术平台，Evox对天然外泌体进行工程化修饰，利用工程化的外泌体来递送蛋白质、mRNA或DNA进入细胞，弥补缺失的代谢相关酶，达到治疗疾病的目的。Evox规划于2022年将其第一款针对罕见病开发的外泌体药物管线推向临床。
图表28 Evox Therapeutics 药物当前研发管线
数据来源：智银全球生物医药项目库
与Codiak类似的是，Evox也吸引力其它公司的技术合作，武田公司和礼来公司与Evox各达成10亿美元合作，用于在罕见病和中枢神经系统疾病方面的合作。
图表29 与礼来和武田重磅合作
数据来源：Evox Therapeutics 官网、智银全球生物医药项目库
综上，全球外泌体研究产业化正在如火如荼展开，Evox Therapeutics和Codiak Biosciences作为外泌体行业主要标杆，吸引大量资金的涌入。它们主要焦距于外泌体载药递送领域，目前均有多项产品进入临床试验，这也反映出外泌体在药物载体领域具有很大的应用潜力。各个企业竞争核心在于自主研发的外泌体相关技术平台（以上企业均拥有基因重组外泌体技术，全球共4家公司拥有该技术）。外泌体技术平台和外泌体膜表面支架蛋白种类是竞争核心，决定外泌体的稳定性和功能性、外泌体的靶向治疗效果、安全隐患以及是否大规模制造等问题。
2.2 国内市场规模
2.2.1 外泌体市场规模
外泌体领域的产业转化研究，国外已经发展很多年，目前已有一些突破性的成果和技术相对成熟的公司。但国内利用外泌体的治疗市场处于起步阶段，国内外在外泌体的产业化研究方面至少相差5年时间。着力于解决制约外泌体产业发展的关键问题，如外泌体的靶向性递送，分离纯化，载药效率、制剂等问题，完成这些基础性问题的突破才可能实现产业上的突破，在全球外泌体市场中占得更多份额。
据不完全统计，目前国内外泌体相关企业主要包括12家。除两家（青莲百奥、恩赛尔生物）主要从事外泌体分离提纯及检测服务的企业；另外包括6家开发外泌体载药平台及药物的企业，4家专注在外泌体诊断业务的企业，1家兼开发外泌体药物和诊断业务的企业（微纳核酸生物）。
图表30 国内外泌体相关企业
数据来源：智银全球生物医药项目库
其中，在近几年对外公布融资情况的包括艾赛生物、贝格尔生物、恩泽康泰以及唯思尔康4家公司。恩泽康泰、唯思尔康两家公司尤受资本青睐，分别于今年获得近亿元融资。
图表31 国内外泌体企业最新融资情况
数据来源：智银医药资料库
2.2.2 国内企业竞争发展格局
(1) 北京恩泽康泰生物科技有限公司
北京恩泽康泰生物科技有限公司（以下简称“恩泽康泰”），成立于2017年6月，是一家创新型生物科技公司，专注于外泌体技术研究与临床转化，目前已经完成近亿元的pre-A轮融资。业务覆盖生命科学研究服务和外泌体为载体的创新药物研发，主要布局罕见病治疗和肿瘤免疫两个领域展开管线布局。
公司建立稳定成熟的外泌体工程化改造平台—ModiExoTM，利用基于外泌体的蛋白替代疗法为罕见病患者补充细胞内缺失的特定蛋白。通过外泌体激活肿瘤患者免疫细胞自身的免疫信号，配合PD-1/L1单抗药物，恢复癌症患者机体正常的抗肿瘤免疫反应。并开发出靶向不同组织的的工程化外泌体货架产品，简化外泌体改造过程，不到2个月耗时就能够得到改造后的细胞系与外泌体。
ModiExoTM：基于成熟的定点插入技术与骨架质粒，ModiExoTM平台能够快速构建外泌体支架蛋白工程化改造细胞系，并结合3D微载体培养技术高效稳定地量产靶向特定器官或负载特定蛋白质/RNA的工程化外泌体。
公司还创新性开发单细胞转录组+组织外泌体联合分析解决方案，对同一份组织标本同时开展单细胞转录组测序和组织外泌体测序的创新性探索，可深度解析微环境中细胞异质性及细胞间通讯，提升科研产出成果水平。
恩泽康泰致力于通过提供系统的外泌体科研解决方案，赋能临床科研，加速临床转化，成为领先的外泌体研究与转化合作伙伴。
(2) 唯思尔康
苏州唯思尔康科技有限公司（以下简称“唯思尔康”），成立于2021年12月，并完成亿元级种子轮融资，其创始人许可博士曾在Codiak任职，拥有丰富的外泌体开发经验。
唯思尔康是一家外泌体创新药研发平台，唯思尔康构建国内首创的外泌体创新药研发平台，挖掘外泌体的医疗潜力，探索适应症突破口，重点在pre-clinical和clinical的实验验证，争取广泛的科研和医药合作，实现大规模工业化生产，推动外泌体医药产业链的建立和完善。
图表32 modEXO技术平台
数据来源：唯思尔康官网、智银全球生物医药项目库
唯思尔康以工程外泌体载药平台modEXO为突破点，在对外泌体技术深入挖掘理解的基础上，依靠外泌体低免疫原性、多功能、高负载的特点，突出动态模块化设计，以促进组织细胞特异性药物递送、优化医疗窗口、缓释组织药理学、精确的剂量控制、个体定制诊疗方案，实现精确靶向的临床需求。
图表33 唯思尔康药物当前研发管线
数据来源：唯思尔康官网、智银全球生物医药项目库
唯思尔康研究针对肿瘤与肝病的创新药物，同步开发外泌体在呼吸、神经、消化、免疫疾病等领域的应用。
综上，国内企业主要布局也更多集中在外泌体递药载体领域。目前以唯思尔康和恩泽康泰为主要行业标杆，均自主拥有外泌体核心技术平台。但国内外泌体赛道竞争较为缓和，可能源自技术壁垒和差距，还需进一步解决制约外泌体产业发展的关键问题，努力实现创业上的突破。
三、 行业发展困境与趋势
3.1 行业发展困境
外泌体临床应用研究中关键难点在于获得高产量纯外泌体很困难，尚无统一规范技术标准。不同细胞来源的外泌体生物功能差异较大、规模化生产的普适性较差等，制约着外泌体的发展速度。
图表34 外泌体常见分离方法优缺点对比
数据来源：From Exosomes as novel bio-carriersfor gene and drug delivery、智银医药资料库
外泌体运用于药物载体的主要挑战在于如何获得高产量的纯外泌体、如何增强外泌体装载各种货物的能力和靶向能力但不破坏外泌体结构。诊断治疗中外泌体要求更精细，主要难点在于：⑴外泌体标志物不明确、未经临床验证；⑵外泌体分离纯度要求较高，需要保证相关生物标志物直接来源于外泌体而非其它分泌物或者细胞器；⑶检测同种疾病，外泌体诊断产品是否更加灵敏和准确，成本上是否更具优势，也是决定外泌体诊断产品是否被患者所选择的重要条件。种种困难的存在，造成目前外泌体诊断领域发展地相对缓慢。
3.2 行业发展趋势
从企业的发展策略上来讲，由于外泌体诊断产品开发的更多限制和困难，大部分企业选择布局进展更快的外泌体载药或者外泌体药物开发领域，成功的几率更大。
相对较少的企业布局外泌体诊断领域，并不是放弃外泌体在诊断领域的应用开发。可能是出于风险效益的角度考虑，企业更愿意将外泌体诊断相关的布局放在企业战略布局的第二梯队。在搭建外泌体载药平台或开发外泌体相关药物的同时，对外泌体进行更加深入的认识和解，新药研发者们同样拥有机会去对外泌体的相关生物标志物进行挖掘和发现。在此过程中，一旦发现任何有价值的生物标志物，再快速跟进布局它在检测诊断相关疾病方面的应用，更具有指导意义和发展价值。
某种意义上而言，外泌体的药物载体开发和诊断领域的开发是一个相辅相成的过程。针对外泌体的来源、合成与分泌、摄取等机制研究，针对微环境从外泌体角度解释疾病发生发展机制的研究，寻找疾病诊断和预后生物标志物，将外泌体作为药物载体类的研究。不管是研究哪一个方向，都有很多科学问题待解决，系统深入的研究对外泌体整个行业的发展都具有推进作用，各方向布局也会由此展开。
四、 苏州信义生物科技有限公司
4.1 公司简介
苏州信义生物科技有限公司（以下简称信义生物）是一家专注于开发多靶点基因重组外泌体的生物药物公司，位于苏州市工业园。
信义生物已经注册世界上第一个“脐带血衍生的外泌体”专利，与国内外间充质干细胞或肾细胞的外泌体相关专利相比具有更高的外泌体生产力和更好的细胞摄取率。该专利被选为专利商标局韩国专利战略发展院的知识产权研究与开发（IPR&D）战略支持项目，获得1亿韩元的资助。
信义生物以自主研发的DLC细胞系和ExDLL外泌体工程平台为基础，形成核心技术平台和研发优势。目前业务主要是疫苗佐剂、免疫抗癌新药，免疫抗癌或化疗佐剂和自体免疫新药开发。
4.2 团队架构
公司创始团队由全肖渊先生和朴教授组成，在外泌体和疫苗研发方面具有深厚的学术研究背景。
全先生在外泌体、细胞转化和基因编辑方向发表多篇学术论文，并申请世界首个新型外泌体相关的专利。朴教授发表过90多篇高质量学术论文，是韩国病毒和疫苗研发领域最权威的教授，参与过韩国Green Cross、SK Biosciences 等大型企业的疫苗研发项目。
4.3 信义生物专利产品技术
信义生物注册世界上第一个“脐带血衍生的外泌体”专利，完全排除在研发过程中潜在的专利侵权的可能性（全球竞争对手基本使用肾细胞293T或间充质干细胞）。
目前已搭建以全球首个特异性外泌体 Immunoexo专利为基础+基因重组外泌体平台技术+候选蛋白质融合平台——三大核心技术优势平台。外泌体提取纯化技术具有极高的技术壁垒，是外泌体临床应用发展的关键。
图表35 新型外泌体特点
数据来源：智银全球生物医药项目库
4.3.1 外泌体专利
外泌体作为药物载体是一个热门研究方向，但现阶段还有很多技术问题有待解决。外泌体主要在于标准化生产、大规模制造、提纯技术以及围绕知识产权问题上，这是目前外泌体应用上所面临的重大挑战。
目前全球外泌体产业基本使用间充质干细胞和293T细胞生产外泌体，其中以美国Codiak Biosciences为首，是最早成立的外泌体治疗类公司。该公司注册56项外泌体相关专利，拥有用于外泌体设计和生产的核心专利平台engEx™，已经生产出工业级别和规模化的外泌体。但这些外泌体支架蛋白数量少（2种），外泌体产量较低。外泌体的生产和提纯方法是阻碍外泌体技术向临床转化的最大障碍，所以外泌体企业必须研发新型外泌体避开专利侵权问题并提高产量。
图表36 信义生物专利注册情况
数据来源：智银全球生物医药项目库
Codiak拥有数量众多的专利技术，但信义生物外泌体具有独特优势。
图表37 专利对比
数据来源：智银全球生物医药项目库
信义生物已经成功搭建基因重组外泌体平台技术，实现高纯度外泌体提纯、灭菌、品质量产及品质管理体系，计划为非临床和临床研究建立制造工艺和质量控制（CMC）。
图表38 信义生物根据immunoexo特性定制的工程技术
数据来源：智银全球生物医药项目库
4.3.2 核心技术：基于Immunoexo的基因重组外泌体平台技术-ExoDLL
信义生物使用动态链接库DLC单元开发“ExoDLL”，利于外泌体膜表面支架蛋白进行药物设计。当支架蛋白和新药候选蛋白质或RNA的序列用基因重组技术重组时，它们将根据支架蛋白附着在外泌体磷脂双膜上的特性安装在外泌体上，达到设计目的。
图表39 Immunoexo 膜蛋白融合新药候选蛋白质
数据来源：智银全球生物医药项目库
目前基因重组外泌体技术主导着全球外泌体新药研发市场，但基因重组技术难度较大、技术壁垒较高，全球只有四家公司（信义生物 +美国Codiak Biosciences，英国Evox Therapeutics，韩国Illias Biologics）拥有基因重组外泌体技术，其余有100多家外泌体公司使用非基因重组技术。
图表40 基因重组 & 非基因重组对比
数据来源：智银全球生物医药项目库
基因重组技术又可以分为两类，候选蛋白质直接融合与间接融合，直接融合技术占优势
图表41 外泌体膜蛋白与新药候选蛋白融合技术
数据来源：智银全球生物医药项目库
ExoDLL可以任意融合候选蛋白质，新药研发应用扩张性极大。信义生物利用ExoDLL平台技术主攻免疫疾病新药研发。
4.4 信义生物当前产品管线
信义生物主要开展疫苗佐剂（含新型疫苗佐剂）、慢阻肺、特发性肺纤维化、免疫抗癌和免疫佐剂的新药研发。此外，信义生物还积极对外进行技术服务合作，提供外泌体技术服务、新药定制研发（CDO）和管线技术转让。目前已有国内一家公司表达合作意向，项目规模约500万/年。
图表42 信义生物产品管线
数据来源：智银全球生物医药项目库
4.4.1 传统疫苗佐剂概述
佐剂（Adjuvant）又称免疫调节剂或免疫增强剂（Immunepotentiator），能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护。
图表43 疫苗佐剂主要功能
数据来源：智银医药资料库
目前最常用的佐剂为铝佐剂，主要包括磷酸铝、氢氧化铝和硫酸铝钾三种，其中最常用的为氢氧化铝和磷酸铝。但传统佐剂带来的副作用不可忽视，铝佐剂疫苗注射后会产生一些不良反应，如注射部位红肿、发热，大脑神经毒性作用等。其它佐剂的疫苗存在类似问题。
目前获批上市的疫苗佐剂多数集中在微小颗粒或纳米颗粒，包括铝盐、乳剂、脂质体和病毒体。
图表44 疫苗佐剂分类
数据来源：智银医药资料库
为满足提升疫苗的效用的要求，开发安全有效的新型疫苗佐剂、拓宽佐剂在疫苗中的应用范围，以解决疫苗行业卡脖子问题是药企布局的一重要赛道。
4.4.2 新型疫苗佐剂：外泌体研发疫苗佐剂
外泌体因具有携带源细胞的免疫功效的物质、更高的稳定性、天然的靶向性和免疫原性非常低等优点，作为新型免疫佐剂具有安全性更高的优势。目前外泌体在疫苗佐剂中的研发运用主要集中在基础科研领域，未在产业化中大规模发展。
信义生物利用外泌体研发流感疫苗佐剂，利用BALB/c老鼠模型确认流感疫苗佐剂功效。
特点：
Immunoexo作为流感疫苗佐剂大幅提高抗体生成量；
通过immunoexo+流感疫苗生成的抗体更有效地抑制流感病毒。
佐剂的免疫原性、毒性安全性问题至关重要，外泌体的特点不仅有利于解决佐剂的安全性问题，还可节省疫苗用量、产生更久免疫力，具有极大价值。
4.4.3 新型疫苗佐剂市场分析
全球疫苗佐剂需求骤增,国内新型疫苗佐剂空白。在疫情地推动下，新型疫苗佐剂研发需求迫切，但国内新型疫苗佐剂发展缓慢，技术较低，仍停留在铝剂水平。
全球疫苗佐剂的前五大生产商有GSK，CSLLimited，Croda，SEPPIC和Novavax，共占据大约55%的市场份额。北美是全球最大的市场，占有大38%的市场份额，之后是欧洲和中国，分别占比27%和22%。
2021年全球疫苗佐剂市场销售额达到8.5亿美元，预计2028年将达到16亿美元，年复合增长率（CAGR）为9.0%。
图表45 2016-2027年佐剂市场规模
数据来源：QYResearch，智银医药资料库
由于世界各国政府组织正在积极促进和提高对各种疾病（如炭疽、卡介苗、肝炎、HPV、流感和带状疱疹等）的免疫接种的认识。2019 年美国政府为GAVI（疫苗联盟）和卫生与公众服务部（HHS）拨款，以支持儿童疫苗运动。此举对市场产生积极影响，并增加疫苗佐剂的使用。
疫苗佐剂市场增长的推动因素包括针对这些疾病的疫苗需求未得到满足、政府扩大免疫建议、技术创新以及重组亚单位和合成疫苗的使用增加。
尽管新型佐剂行业发展已有较长历史，但受限于高技术壁垒，全球疫苗新型佐剂市场产品仍较为稀缺。未来随着儿童疫苗和老年疫苗使用量的增加，对各种佐剂的需求将继续扩大，安全性更高的新型佐剂具有广阔市场潜力。
国内疫苗佐剂技术水平较低，受新型佐剂行业发展水平影响，国内疫苗使用新型佐剂的比例极低，但未来随着HPV疫苗、带状疱疹疫苗等行业的持续发展，国内疫苗市场对新型佐剂的需求将持续释放，新型佐剂行业将获得发展。
4.4.4 新型疫苗佐剂中国竞争格局
由于新型佐剂生产难度高、制造工艺技术复杂、质量控制标准要求严格，国内新型佐剂行业发展较慢，自主开发及生产新型佐剂的企业有限，行业竞争极为缓和。主要有瑞科生物、依生生物、迈科康生物、华诺泰等。
江苏瑞科生物开发出的新型佐剂产品包括BFA01、BFA03（基于角鯊烯），是全球少数能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂企业。新佐剂二代HPV疫苗REC604a（四价）及REC604b（九价）采用瑞科生物自主研发的新型佐剂，相较默沙东的Gardasil有望减少剂量方案至2针的接种方案，实现快速迭代。
图表46 瑞科在研佐剂疫苗产品管线
数据来源：智银全球生物医药项目库
依生生物佐剂系统未皮卡佐剂，皮卡是人用安全的靶向于模式识别受体的疫苗佐剂。皮卡佐剂不仅提高疫苗的免疫原性，更由于促进干扰素、白细胞介素-2、-12的产生，使从主要产生体液免疫的预防性疫苗转变成具有强烈细胞免疫的治疗性疫苗。
图表47 依生生物在研佐剂疫苗产品管线
数据来源：智银全球生物医药项目库
成都迈科康生物以新型佐剂为核心技术，拥有多项国际领先、国内首创的佐剂技术，并开发出一款新冠肺炎疫苗佐剂，且已供给疫苗公司进行临床前评价。主要拥有两个技术平台，包括纳米乳佐剂技术和复合佐剂技术。
图表48 迈科康生物在研佐剂疫苗产品管线
数据来源：智银全球生物医药项目库
华诺泰自主研发的HA103（QS-21）佐剂是一种水溶性佐剂，其使用过程中无需乳化步骤，根据成分可以分为杀菌剂佐剂、植物来源佐剂和人工合成化合物佐剂等。已在符合GMP条件的生产车间里顺利完成中试生产，是国内首家在符合GMP条件下实现规模化生产QS-21的企业，填补国内空白，将助力中国疫苗快速发展。
4.4.5 新型疫苗佐剂全球竞争格局
全球疫苗佐剂主要集中在欧美地区，除去Matrix-M（新冠紧急使用），已获批上市的新型佐剂仅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018五种，可应用于人用疫苗中。其中，AS01、AS03、AS04是由葛兰素史克生产的新型佐剂，CpG1018是Dynavax公司研制的产品；MF59是由Seqirus公司研制的。
目前国际前沿是朝着DC佐剂、复合佐剂、黏膜佐剂和纳米佐剂等多元化趋势发展，但目前鲜有进展披露；而国内，我国二代疫苗佐剂技术仍停留在铝剂水平，尽管有不少佐剂已在临床前模型中显示出高效力，但是出于人用疫苗的考虑，安全性或耐受性方面仍是进一步研究的方向。
尽管新型佐剂行业发展已有较长历史，但受限于高技术壁垒，国内新型佐剂的开发使用依然任重道远，需要努力追赶目前和国际的差距。
综上，信义生物外泌体由于其来自脐带血免疫前体细胞的特殊来源，具有免疫属性和功能。使之作为疫苗佐剂具有免疫原性低、几乎无毒性的独特优势，体外实验已证明其作为新型佐剂的潜力和价值。由此，信义生物可以使用外泌体加原蛋白研发新型疫苗（如：宫颈癌、流感抗原等），也可为疫苗研发企业提供佐剂，打造疫苗和佐剂功效集于一身的全新概念的疫苗，未来的研发中可以极大丰富公司产品管线，拓宽市场竞争空间。
（完）